FDA 肿瘤咨询药物委员会以 10 比 2 的投票结果表明，来自 3 期 CodeBreaK200 研究 (NCT04303780) 的无进展生存 (PFS) 数据——评估 sotoRASib (LumakRAS) 对 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 – 无法可靠地解释。1
此次会议的召开是为了讨论 sotorasib 片剂的补充新药申请，该申请适用于经 FDA 批准的测试确定患有 KRAS G12C 阳性疾病且之前接受过 1 种治疗的患者。专家小组审查了 CodeBreaK200 3 期试验 (NCT04303780) 的结果是否允许补充新药申请转为完全批准。
委员会被要求就以下问题进行投票：“主要终点 [PFS] 根据盲法独立中央审查 [BICR] 能否在 CodeBreaK200 中得到可靠解释？”
2021年5月，根据1/2期CodeBreaK100试验（NCT03600883）的结果，sotorasib获得FDA加速批准。2同时，用于组织检测的 QIAGEN therascreen ® KRAS RGQ PCR 试剂盒和用于血浆检测的 Guardant360 ® CDx 也被批准作为伴随诊断。
“今天委员会面临的问题不是 sotorasib 对肺癌的疗效，更具体地说，是在超信息时代解释由备受期待的药物进行的相对小型临床试验的数据的能力，患者和提供者都在这个时代ODAC 会议主席、美国国立卫生研究院泌尿生殖系统恶性肿瘤科高级临床医生兼前列腺癌临床研究科主任 Ravi A. Madan 医学博士解释道。“鉴于我们讨论了数小时的统计排列，这可能会改变解释，我不得不对这项研究的 PFS 益处的可靠性投反对票。”
“导致缺乏确定性的因素来自[人群]较少、研究者行为以及 5 周 PFS 获益较小，”他继续说道。
CodeBreaK200 的结果于 2023 年 6 月在美国临床肿瘤学会 (ASCO) 2023 年年会上宣读。3本试验共有 345 名患者入组，ECOG 体能状态为 0 或 1，但不存在脑转移。患者以 1:1 的比例随机分配，接受每日 960 mg 口服 sotorasib (n = 171) 或每 3 周静脉注射 75 mg/m2 多西紫杉醇 (n = 174)。
主要终点是 BICR 通过 RECIST v1.1 在意向治疗人群中得出的无进展生存期 (PFS)。次要终点包括总生存期（OS）、总缓解率（ORR）、缓解持续时间和疾病控制率。
当分别观察 sotorasib 和多西他赛组之间时，检测到额外的基因改变，包括TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53（54% vs 60%）、STK11（37% vs 39%）和KEAP1（28% vs 23%）。值得注意的是，17% 的患者同时存在STK11和KEAP1突变。
中位随访时间为 17.7 个月，与多西他赛相比，接受 sotorasib 治疗的患者疾病进展或死亡的风险为 34%（HR，0.66；95% CI，0.51-0.86；P = 0.0017 ）。索托拉西组的中位 PFS 为 5.6 个月（95% CI，4.3-7.8），而多西他赛组为 4.5 个月（95% CI，3.0-5.7）。12 个月时，sotorasib 组的 PFS 率为 24.8%，而多西他赛组为 10.1%。
所有共同改变组均维持 PFS，包括STK11改变组（HR，0.68；95% CI，0.45-1.05）和野生型（HR，0.65；95% CI，0.46-0.92）疾病、KEAP1 改变组（HR，0.84；95% CI，0.48-1.47）和野生型（HR，0.62；95% CI，0.45-0.84）疾病，以及TP53改变的疾病（HR，0.83；95% CI，0.58-1.18 ） ）和野生型（HR，0.48；95% CI，0.30-0.75）疾病。
还观察到了 PD-L1 表达，并且那些具有 PD-L1 表达的患者的 PFS 也得到了改善。在 PD-L1 表达低于 1% 的患者中，sotorasib 组的患者 (n = 57) 的中位 PFS 为 8.3 个月 (95% CI, 4.1-8.6) vs 5.9 个月 (95% CI, 3.5) -7.2) 与多西他赛 (n = 55; HR, 0.66; 95% CI, 0.41-1.06; P = .06)。在 PD-L1 表达 1% 或更高但低于 50% 的患者中，sotorasib 的中位 PFS 分别为 4.6 个月（95% CI，3.4-7.8）和 3.0 个月（95% CI，2.1-4.5） (n = 46) 组和多西他赛 (n = 70) 组（HR，0.61；95% CI，0.39-0.96；P = 0.03）。在 PD-L1 表达至少 50% 的患者中，使用 sotorasib (n = 60) 的中位 PFS 为 5.7 个月 (95% CI, 4.0-10.0)，而使用多西他赛的中位 PFS 为 5.4 个月 (95% CI, 2.0-10.2) （n = 40；HR，0.75；95% CI，0.44-1.23；P = .14）。
sotorasib 组中 BICR 的 ORR 为 28.1% (95% CI, 21.5%-35.4%)，而多西紫杉醇组的 ORR 为 13.2% (95% CI, 8.6%-19.2%) ( P <.001 ) 。在 sotorasib 组中，疾病控制率为 82.5%（95% CI，75.9%-87.8%），而多西紫杉醇组的疾病控制率为 60.3%（95% CI，52.7%-67.7%）。此外，索托拉西组和多西他赛组之间的 OS 分别为 10.6 个月（95% CI，8.9-14.0）和 11.3 个月（95% CI，9.0-14.9）（HR，1.01；95% CI，0.77-1.33）。
References
- Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) Meeting. Streamed live October 5, 2023. Accessed October 5, 2023. https://bit.ly/3PMMRt9
- FDA grants accelerated approval to sotorasib for KRAS G12C mutated NSCLC. News release. FDA. May 28, 2021. Accessed October 5, 2023. https://bit.ly/46A08vV
- Skoulidis F, De Langen A, Paz-Ares LG, et al. Biomarker subgroup analyses of CodeBreaK 200, a phase 3 trial of sotorasib versus (vs) docetaxel in patients (pts) with pRETreated KRAS G12C-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2023;41(suppl 16):9008. doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.9008
